Leon S. Kennedy
Agente especial do governo, Leon atualmente faz parte de uma divisão especial anti-bioterrorismo criada em conjunto com o presidente dos Estados Unidos, Adam Benford, seu amigo de longa data. No entanto, Leon se vê em uma posição inimaginável ao ter que apontar a arma para seu amigo, transformado em zumbi graças a um ataque terrorista para assassiná-lo. Ao puxar o gatilho, ele e a agente Helena Harper, as únicas pessoas a estarem com Benford, precisam correr contra o tempo para provar a sua inocência enquanto ainda combatem uma ameaça viral que pode se tornar global.
Helena Harper
Helena faz parte do grupo de agentes do serviço secreto americano, e é sua responsabilidade cuidar da segurança do presidente do país, Adam Benford. Sua reputação, no entanto, carrega uma mancha desde quando apontou uma arma para um ex-namorado violento de sua irmã caçula, Deborah, o que quase lhe custou seu emprego. Vista como desequilibrada e sendo chantageada, podendo perder sua irmã, a pessoa que mais ama no mundo, ela abre uma brecha na segurança e acaba se tornando o bode expiatório no assassinato de Benford.
Chris Redfield
Líder da equipe Alpha da BSAA e veterano na luta contra o bioterrorismo, a vida de Chris sofre um grande revés durante uma missão na República de Edonia, no Leste Europeu, onde uma guerra civil acabou tendo armas biológicas envolvidas, compradas por rebeldes anti-governo. Ao perder a sua equipe, ele sofre um estresse pós-traumático e desaparece. Sua presença, no entanto, é fundamental na BSAA para o impedir o avanço de bioterroristas pelo mundo, e após ser encontrado pela BSAA, cabe a Chris agir contra uma nova ameaça e se perdoar pela tragédia de meses atrás.
Piers Nivans
Um dos mais brilhantes soldados da BSAA, Piers é o braço direito de Chris Redfield durante a operação na Edonia. As coisas mudaram radicalmente após a morte de seus companheiros e o desaparecimento de Chris, quando precisou assumir o comando da Equipe Alpha e aplicar tudo o que aprendera observando seu antigo líder. Com o retorno de Chris, é Piers quem acaba tendo que fazer o possível para impedi-lo de agir com impulsividade, na sede de vingança de Chris pela responsável pela morte de seus ex-colegas, e voltar a ser o lendário soldado que sempre fora na BSAA.
Jake Muller
Membro da guerrilha anti-governo na guerra civil da Edonia, Jake iniciou muito cedo a sua vida como soldado mercenário. Foi assim, por anos que ele garantiu o seu sustento e o de sua mãe doente, até a sua morte. Sem uma figura paterna, ele só confia em si mesmo e no dinheiro que recebe por seus serviços, mas conhecer a agente Sherry Birkin, e descobrir o quão importante e especial o seu tipo sanguíneo pode ser para conter uma ameaça bioterrorista de destruir o mundo, faz com que a vida do rapaz mude de uma hora para outra.
Sherry Birkin
Tendo ficado órfã durante a tragédia de Raccoon, Sherry se tornou uma espécie de ‘propriedade’ do governo americano, sob a tutela do atual chefe de segurança nacional dos Estados Unidos, Derek C. Simmons. Depois de passar anos sofrendo diversos testes em laboratório, por conter traços do G-Virus em seu corpo, Sherry finalmente consegue negociar uma espécie de ‘condicional’, tornando-se agente do governo. Com a missão de encontrar Jake Muller, ela deve convencê-lo de que seu sangue é essencial para que uma tragédia como a de Raccoon não acabe assolando o planeta.
Ada Wong
Ao receber uma misteriosa ligação de Derek C. Simmons, um de seus antigos ‘patrões’, a espiã acaba envolvida em uma complicada trama de sucessivos ataques bioterroristas nos Estados Unidos e na China. Na tentativa de descobrir a verdade por trás dos acontecimentos e confrontar cara a cara o verdadeiro responsável por tentar fazer dela um bode expiatório para todos os incidentes, ela acaba reencontrando pessoas envolvidas com o incidente de Raccoon, como se o pesadelo estivesse, de certa maneira, se repetindo.