NOTA: O resumo a seguir foi baseado na ordem considerada a “mais canônica” do jogo, que é Claire A e Leon B. Também optamos por deixar de lado os eventos mostrados em sua releitura de 2019. Eventualmente, faremos um resumo separado dele.
29 de Setembro de 1998 – Era uma noite quente quando Leon S. Kennedy e Claire Redfield adentravam a cidade. As ruas aparentemente desertas lhes causaram estranheza, mas Claire estava aliviada por chegar e poder procurar por seu irmão, de quem não tinha notícias há semanas.
Em um posto de gasolina, um caminhoneiro resmungava por ter sido mordido por um funcionário, acreditando que o homem estava apenas fora de si, mas antes fosse isso… Leon, no entanto, estava intrigado com uma pessoa caída bem no meio da rua. Ele desce de seu jipe, e é logo cercado de pessoas com um comportamento bastante incomum.
Claire, ao entrar em uma lanchonete, também acaba se deparando com uma bizarra cena de um homem devorando um cadáver. Sem conseguir raciocinar muito bem, ela apenas recua enquanto se desculpa, mas se assusta ao ver que outras pessoas estão batendo nas janelas. Sua única saída é correr para uma porta dos fundos.
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Leon começou a atirar nas pessoas vindo em sua direção, mas eles não recuavam. A pessoa caída na rua que o fez parar agarra seu pé, e ele é obrigado a atirar nela para ser solto. Leon recua por uma rua estreita, e uma porta se abre atrás dele. Ele aponta a arma e se depara com Claire, que pede para não atirar, e ele apenas ordena que ela se abaixe, para que ele derrube o homem que a perseguia.
A dupla decide se unir e correm para dentro de uma viatura, indo em direção à delegacia da cidade. No caminho, eles se apresentam: Leon diz que chegou na cidade para seu primeiro dia de trabalho, enquanto Claire está em busca de Chris Redfield, seu irmão.
A conversa é interrompida quando um homem sai do banco traseiro e agarra o pescoço de Leon, que perde o controle do veículo e acerta um poste, fazendo o homem voar pelo vidro dianteiro. Para piorar a situação, o caminhoneiro que havia sido mordido no posto perde o controle da direção e seu caminhão começa a vir na direção da viatura, mas segundos antes da colisão, Leon e Claire conseguem saltar do carro, que explode. Separados, eles apenas combinam de se encontrar na delegacia, mas o caminho que seguirão até lá será cheio de perigos.
Ao se deparar com uma rua bloqueada, Claire adentra uma loja de armas, e é confrontada por Robert Kendo, que diz não saber o que exatamente aconteceu, mas a cidade toda foi tomada por zumbis! Quando ela está saindo da loja, a vidraça da vitrine é destruída por zumbis, que atacam Kendo. Enquanto isso, Leon consegue chegar no Dep. de Polícia de Raccoon (R.P.D.) pelos fundos, e acaba presenciando uma cena horrenda: um helicóptero está tentando pousar no heliporto, mas há zumbis na pista.
O policial que acenava para o helicóptero tenta dar cabo das criaturas com uma metralhadora, mas acaba sendo atacado e os tiros acabam sendo disparados no piloto do helicóptero, que colide com o prédio e explode em chamas. Poucos segundos depois, uma explosão dentro do prédio: uma imensa criatura, o Tyrant T-103, é despachado por um helicóptero da Umbrella dentro da delegacia, e não demora para Leon se deparar com ela. Apesar de derrubá-lo, o monstro é incessante e não permanece caído por muito tempo.
Ao finalmente chegar na delegacia, Claire encontra o policial Marvin Branagh dentro de um escritório. Ele está ferido e resume para ela a triste situação em que a cidade se encontra: dois meses atrás, a força especial da cidade, os S.T.A.R.S., foram investigar um caso na floresta e acabaram descobrindo uma mansão, onde depois alegaram ter descoberto laboratórios secretos com experimentos biológicos ilegais pertencentes a Umbrella. Ninguém acreditou neles, apesar de seus esforços para convencer a todos de que era tudo real. E pouco depois, as pessoas da cidade começaram a se transformar em zumbis.
Marvin pede a Claire para procurar por sobreviventes e apenas deixá-lo para morrer, pois sabe que não tem mais salvação. Claire destranca as portas eletrônicas e nos primeiros corredores já se depara com uma ameaça além dos zumbis: o Licker, uma criatura cega, mas extremamente ágil. Ela consegue lidar com ele e segue seu caminho, até encontrar o escritório dos S.T.A.R.S., unidade da qual seu irmão fazia parte, e tudo o que encontra é seu diário sobre sua mesa bagunçada. Nele, ela encontra informações valiosas sobre suas investigações à Umbrella por conta própria e seu paradeiro: ele agora estava na Europa. No fim, ela lê as palavras “me perdoe, Claire”, e entende o motivo de não ter dado mais notícias. Ele tentou mantê-la distante de tudo aquilo, mas o destino quis que fosse diferente…
Enquanto isso, Leon entra em uma sala e vê uma garotinha com um uniforme escolar, mas ela se assusta e foge. Ele tenta alcançá-la, mas ela consegue escapar por uma fresta em uma porta quebrada. Claire aparece pouco depois, e eles comentam sobre a presença de uma criança em meio ao caos do local. Claire diz que vai procurá-la, e Leon lhe entrega um rádio para manterem contato.
Mais tarde, na garagem no subsolo, um tiro ecoa aos pés de Leon, e ao olhar para trás, ele vê uma bela mulher com uma arma em mãos. Ela pede desculpas, se identifica como Ada Wong e diz estar procurando pelo jornalista Ben Bertolucci, que ela soube estar na prisão, mas um caminhão está bloqueando a passagem.
Leon a ajuda a empurrar o veículo, e ao chegarem na área da prisão, encontram Ben cochilando em uma cela. Leon bate na grade para acordá-lo e Ada diz que está na cidade procurando por seu namorado, John, pesquisador da Umbrella que está desaparecido há meses, mas Ben diz que não sabe de nada, e que mesmo que soubesse, não diria a ela. Leon o questiona sobre uma chave para a cela, mas Ben diz que tem a chave e está preso porque a cela é segura não apenas contra os zumbis, mas outras criaturas a solta por aí. Um urro monstruoso os interrompe, e Ben finaliza a conversa com a dica de que a saída da cidade é pelos esgotos.
Claire escuta um grito de mulher vindo de uma área bloqueada pelos destroços do helicóptero, e descobre em um documento oficial que encontraram um indivíduo andando com C4 na região dos esgotos. O material foi confiscado e estaria na sala de arquivos do prédio. No caminho, ela passa pelo escritório e encontra Marvin já zumbificado, o que a obriga a matá-lo.
Quando finalmente consegue encontrar o C4, Claire usa o explosivo para liberar a área, mas encontra apenas o cadáver da vítima em cima de uma mesa. Ela se assusta quando a cadeira do escritório gira, e o chefe de polícia, Brian Irons, lhe aponta uma arma. Ele pede desculpas e diz que o corpo é da filha do prefeito, a quem ele tentou salvar, mas não conseguiu e ela logo mais se transformará em um zumbi como todos os outros. Irons suspira e contempla sua coleção de taxidermia, pedindo para ficar sozinho.
Dentro de um depósito escuro, cheio de obras de arte, Claire escuta passos apressados, porém curtos, e ao acender a luz, escuta um grito de criança, mas consegue segurar a garota antes que fuja. Ela a tranquiliza, dizendo que não é um zumbi, e a menina a abraça, se apresentando como Sherry Birkin e dizendo que sua mãe ligou e pediu para ir para a delegacia, pois era perigoso ficar em casa, e que seus pais trabalham na Umbrella. Claire sugere que as duas fiquem juntas, mas Sherry resiste, alegando que há uma criatura imensa a perseguindo, fugindo ao ouvir um urro ensurdecedor.
Leon e Ada se reencontram na entrada dos esgotos, mas não há saída além de um duto de ventilação. Leon se apresenta a Ada como oficial do R.P.D. e ela desconversa, pedindo ajuda para passar pelo duto. Ao passar, ela vê a mesma garotinha que Leon havia encontrado mais cedo, mas ela foge novamente, deixando seu pingente cair. Ada o coloca no pescoço para entregá-lo se a encontrá-la de novo.
Claire reencontra Sherry em uma passagem subterrânea, e tenta novamente convencer a menina a não andar sozinha por aí, mas ela argumenta que está procurando seu pai, que escutou gritando por seu nome e está com medo de ele ter sido pego por zumbis. Ela foge novamente e as duas só se reencontram vários minutos depois, quando Claire consegue ativar o elevador privativo na sala do chefe.
Ao descer, ela encontra uma sala cheia de órgãos mantidos em formol, além de crânios empilhados. No centro, há uma mesa de operação, com manchas de sangue e instrumentos de corte. Irons sai das sombras com uma expressão transtornada e sua arma apontada, dizendo que não deixará ninguém sair vivo e que a Umbrella destruiu a cidade, mesmo depois de tudo o que ele fez por eles. Claire já havia lido o diário que ele deixara para trás e estava chocada com as atrocidades contidas nele, como a descrição de sua caça pelos policiais e o caos que espalhara pela delegacia, além da obsessão pela filha do prefeito, a ponto de desejar empalhá-la!
Irons conta sobre a nova criação da Umbrella, o G-Virus, e a pessoa por trás do projeto é ninguém menos do que William Birkin, o pai de Sherry. Mas quando está prestes a atirar em Claire, ele começa a se contorcer de dor, e seu peito se parte, liberando uma criaturinha G de aparência larval, que foge por um alçapão aberto no chão.
Claire vai atrás dela, que sofre uma transformação e cresce imensamente, mas acaba sendo morto pela jovem. Ao voltar pelo elevador privativo, Sherry a abraça, e Claire pensa no quão trágico é saber que o pai da menina é o responsável pela criação de um vírus tão perigoso… As duas finalmente concordam de andarem juntas, e seguem pelos esgotos. Em contato pelo rádio, Leon desaprova a decisão de Claire, mas ela decide não ouvi-lo e segue em frente com o plano.
Leon consegue as chaves necessárias para abrir a porta de acesso aos esgotos, mas antes ele segue até Ben, que está ferido no chão, fora de sua cela. Ele ri e entrega a Leon cópias de e-mails trocados entre William e o chefe Irons, que recebia propinas da Umbrella para fazer vista grossa sobre seus experimentos e manter a força policial longe das suas atividades no laboratório subterrâneo da cidade, onde o G-Virus está sendo desenvolido. Ben morre e Ada surge logo em seguida, a quem Leon mostra os documentos.
Ela se apressa em sair dali, dizendo que vai em busca deste laboratório da Umbrella, já que John pode estar lá. Leon vai atrás dela, mas se depara com ninguém menos que Birkin, agora transformado em criatura G, mas ainda mantendo seus traços humanos. Com um cano em mãos, ele tenta atacar Leon, mas é derrotado, e Leon consegue acessar a entrada dos esgotos, onde se reencontra com Ada e diz que é seu trabalho cuidar de sua segurança, e pede colaboração. Mesmo relutante, ela aceita se unir a Leon.
Ao acessarem os esgotos, Claire e Sherry acabam se separando quando a garota escorrega por uma passagem. Passando por dutos de ventilação, ela consegue chegar a um lixão, mas desmaia quando a escotilha se abre e cai desmaiada sobre uma pilha de dejetos. A criatura G que um dia fora seu pai a encontra, e a infecta com um embrião G. Na busca por Sherry, Claire encontra Annette Birkin, a mãe da garota, a quem relata que a menina está perdida nos esgotos e, portanto, elas precisam encontrá-la. Annette se desespera e conta toda a verdade para a jovem.
Há alguns dias, soldados da U.S.S., exército particular da Umbrella, invadiram os laboratórios e exigiram de William as amostras do G-Virus, mas ele resistira e fora baleado quase até a morte. Os soldados roubaram as amostras, mas William manteve uma em mãos, com a qual se infectou, sofrendo mutação e se transformando em uma criatura G, que matou os soldados da Umbrella, o que fez com que o T-Virus, que estava na maleta junto com o G, se espalhasse pelos esgotos e infectasse os ratos e demais insetos. Ela ainda diz que o instinto de toda criatura G é a reprodução, então ela implanta embriões em indivíduos, até encontrar um que seja geneticamente compatível com ela, o que era o caso de Sherry, por ser filha de William.
Pouco depois, Leon e Ada descem por um elevador e veem Annette. Ada tenta alcançá-la e Annette atira, acertando Leon, que se joga sobre Ada para protegê-la. Ele cai desmaiado e Ada vai atrás de Annette. Quando as duas se encontram, Annette exige que Ada se identifique, e reconhece seu nome como sendo a namorada de John. Ela dá a Ada a notícia de que John está morto e que ela logo se unirá a ele, se tentar lhe roubar o G-Virus. Não demora para Annette perceber o pingente de Sherry no pescoço de Ada, exigindo que ela o entregue, mas Ada se recusa e as duas brigam. Com um empurrão de Ada, Annette cai da plataforma, e Ada, interessada no conteúdo do pingente, descobre dentro dele uma amostra do G-Virus!
Claire vê Sherry caída em meio a um monte de lixo, mas quando vai se aproximar da garota, é atacada por um imenso crocodilo. Felizmente, ela encontra um cilindro e o usa de isca para matar a criatura, explodindo sua imensa boca. Desesperada, ela vai até Sherry e consegue acordá-la. A menina relata dores no estômago, mas as duas não podem perder mais tempo e seguem em direção à saída dos esgotos. Passando por uma fábrica abandonada, elas encontram um elevador e o ativam.
Sherry piora dos sintomas e fica desacordada, enquanto Claire percebe a presença de um monstro onde elas estão. Em sua segunda forma, o G enfrenta Claire com suas imensas garras, mas é mais uma vez derrotado. Quando percebe que estão no laboratório da Umbrella, ela leva Sherry para dentro de uma sala de descanso, onde a repousa em uma cama. Sherry acorda quando Claire está saindo, e agradece pelo cuidado que está recebendo, lamentando que seus pais nunca tiveram tempo para ela, por estarem sempre preocupados com o trabalho.
Leon desperta de seu desmaio e, mesmo ferido e sangrando, ele vai atrás de Ada. Quando finalmente a reencontra, ela o ajuda a fazer um curativo em seu ferimento, para estancar o sangue, e diz que descobriu que John está morto. Eles encontram um bondinho que deve levá-los ao laboratório da Umbrella e, assim como Claire, passam pela fábrica abandonada. Eles reativam o elevador e uma garra perfura a cabine, ferindo Ada. Leon lida com uma nova mutação do G, que está cada vez maior e mais forte, mas consegue neutralizá-lo.
Novamente dentro da cabine, depois que o elevador entra em superaquecimento, Ada geme de dor pelo ferimento e Leon diz que vai buscar algo para tratar seu ferimento. Ela diz que ele estará em perigo se continuar ao seu lado e pede para que ele siga seu caminho sozinho. Ada ainda diz que geralmente é incapaz de se preocupar com as pessoas, mas que não quer perdê-lo. Quando Leon sai do elevador e passa por um duto de ventilação, ouve o som do elevador descendo novamente, e ativa um segundo elevador que o leva finalmente ao laboratório.
No caminho, Leon encontra Annette Birkin, que o acusa de ter matado seu marido e estar em busca do G-Virus, que é o legado de William. Ela pergunta de Ada, referindo-se a ela como “espiã”, e contando a Leon que Ada foi, na verdade, enviada por uma organização rival para se aproximar de John e obter informações sobre a Umbrella. Leon se recusa a acreditar, e quando Annette está prestes a atirar nele novamente, o Tyrant reaparece, fazendo Annette fugir. Leon derruba a criatura e segue para a sala de força.
Mais tarde, enquanto Claire está mais preocupada em encontrar um antídoto para salvar Sherry, Annette a confronta novamente, mas sua única preocupação é terem matado seu marido e que nunca deixará ninguém roubar o G-Virus dela, que é a coisa mais importante que seu marido já deixara em suas mãos.
Claire tenta fazê-la ser racional, e diz que Sherry foi infectada com o G e pode estar em sério perigo se não fizerem nada. Annette ouve o som de William e sai correndo, encontrando a criatura em que seu marido se transformou. Mas ele a ataca, e Annette cai mortalmente ferida no chão. O G foge e Claire vai ao seu encontro, mas Annette já está agonizando e, antes de morrer, pede à jovem que crie o antídoto, de codinome DEVIL, para salvar sua filha. Ela morre se desculpando por ter sido uma péssima mãe e murmurando o nome de Sherry.
Na sala de força, o Tyrant aparece diante de Leon, mesmo tendo sido neutralizado minutos antes! Um tiro desvia a atenção do Tyrant de Leon para Ada, que pede a Leon que fuja. O Tyrant agarra Ada pelo pescoço, que atira em seu rosto, o que faz com que o Tyrant a arremesse fortemente em uma pilastra. Desnorteado, ele esbarra em um corrimão e escorrega, caindo em uma caldeira fervente. Gravemente ferida, nos braços de Leon, Ada diz ter se apaixonado por ele. Eles trocam um beijo e Ada cai desacordada em seus braços. O alarme de autodestruição do laboratório começa a soar, enquanto a sala de força entra em pane total.
Claire vê Leon em uma tela na sala de monitores e o contata pelo rádio, pedindo que vá até a sala de segurança e resgate Sherry, enquanto ela cuida do preparo do antídoto para a garota. Leon atende ao pedido de Claire e leva Sherry consigo até o trem de transporte do laboratório, que eles usarão para sair de lá antes que tudo vá pelos ares.
Com o antídoto em mãos, Claire se prepara para pegar um elevador em direção à plataforma onde encontrará Leon e Sherry, mas é interrompida pela presença do G mais uma vez. Ele sofre sua quarta mutação e, mesmo com poucos minutos para a autodetonação do laboratório, Claire precisa derrotá-lo se quiser fugir.
Enquanto isso, Leon precisa ativar a força no local, para abrir o portão eletrônico e liberar o caminho do trem, mas surge um obstáculo em seu caminho: o Tyrant, ao cair na caldeira, perdera seu casaco limitador e sofrera uma mutação, transformando-se em um Supertyrant, muito mais agressivo. Os tiros de Leon não têm efeito contra o monstro, e o tempo da autodetonação está correndo. Uma voz familiar vinda de cima lhe diz para “usar isto”, jogando um lança-foguetes. Leon acredita ser a voz de Ada, mas não há tempo a perder. Após matar o Supertyrant, ele abre o portão e corre para dentro do trem, botando-o em movimento.
Depois de eliminar o G, Claire ativa o elevador e encontra o trem já em movimento, e vê Leon acenando. Felizmente, ela consegue entrar e vê Sherry desacordada. Ela mostra o antídoto e o aplica em Sherry, que leva alguns segundos para despertar e agradecer por ter sido salva. Leon vai para a sala de controle, enquanto Claire e Sherry se abraçam em gratidão, mas o trem sofre um tremor e um novo alarme começa a soar. O trio se reencontra e Leon vai até o outro vagão investigar o que aconteceu, e uma voz alerta que o trem está contaminado e também se autodestruirá!
Com as portas trancadas, Leon segue até o depósito e o G ressurge, cada vez maior, tomando o trem todo! Leon o neutraliza e corre até Claire, pedindo a ela que pare o trem, mas a cabine de controle está trancada. Com o G despertando e tomando o trem, ele tenta chegar à cabine pelo teto. Sherry escuta a conversa e entra na cabine por uma passagem, mas não sabe qual é o botão certo para parar o trem. Com sorte, Leon aparece e aponta o botão certo. Os três se reúnem e correm o máximo que podem até o final do túnel, com o trem explodindo pouco depois atrás deles.
Já havia amanhecido e eles podem ver de novo a luz do sol. Leon diz às duas que não a tempo a perder, pois eles precisam acabar com a Umbrella.
Algumas horas depois, HUNK, o soldado mais valioso da U.S.S., conhecido como Sr. Morte entre seus companheiros de equipe, contata seus superiores nos esgotos, dizendo estar com o G-Virus. De lá, ele segue até o ponto de extração, o heliporto da delegacia, concluindo a sua missão de recuperar uma amostra do vírus para a Umbrella.